Statine als neues Sepsis Therapeutikum

Sepsis und septischer Schock stellen in Deutschland eine sehr häufige Todesursache dar. Zukünftig ist mit einem weiteren Anstieg der Inzidenz septischer Erkrankungen zu rechnen. Bis heute sind niedrigdosierte Kortikosteroide und aktiviertes Protein C die einzigen entzündungsmodulierenden Substanzen, die zur Prognoseverbesserung bei Patienten mit schwerer Sepsis beitragen. 78, 81 Zahlreiche klinische und experimentelle Studien haben gezeigt, daß Statine neben ihrer Fähigkeit zur Lipidsenkung ausgeprägte immunomodulatorische Effekte aufweisen. In der hier vorliegenden Arbeit untersuchten wir am murinen CLP-Sepsis-Modell die Wirksamkeit von Statinen als mögliches Therapeutikum nach „klinischer“ Manifestation der Sepsis im Hinblick auf die Mortalität und kardiovaskuläre Funktion. Hierzu erfolgten Überlebensstudien, in vivo Blutdruckmessungen, echokardiographische Untersuchungen sowie Experimente am isolierten Herzen im Langendorff-Modell. Die Sepsisinduktion mittels CLP führte in der Gruppe unbehandelter Tiere zu einer Letalität von 100%, wohingegen bei Sham-behandelteten Tieren keine Todesfälle auftraten. Für die Vorbehandlung mit Simvastatin zeigten vorausgegangene Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe eine signifikante Verbesserung des Überlebens im murinen CLP-Sepsis- Modell. 93 Um dem klinischen Alltag Rechnung zu tragen, initiierten wir in dieser Arbeit die Behandlung mit Statinen mehrere Stunden nach Ausbruch der Sepsis. Zu diesem Zeitpunkt konnten wir echokardiographisch eine hyperdyname Kreislauffunktion nachweisen. Bei den unbehandelten Tieren zeigte sich, genau wie beim Menschen, zunächst eine hyperdyname, gefolgt von einer hypodyname Kreislaufsituation. Der erniedrigte arterielle Blutdruck unbehandelter septischer Tiere sowie der Blutdruckanstieg nach unselektiver Inhibition der Stickstoffmonoxid-Synthase mit Ethylthiourea lassen einen reduzierten peripheren Gefäßwiderstand, vorwiegend vermittelt durch NO, vermuten. Im Sinne einer peripheren NO-vermittelten Katecholamin-Resistenz führte die Applikation positiv inotroper Substanzen wie Dobutamin nicht zu einer signifikanten Steigerung des Blutdrucks. Das reduzierte Herzminutenvolumen wurde vermittelt durch die verminderte Kontraktilität der septischen Herzen entsprechend einer akuten septischen Kardiomyopathie, mit zusätzlich bestehender Refraktarität gegenüber der Stimulation mit Katecholaminen. Zusätzlich konnten wir als Ausdruck der übersteigerten Aktivierung der eNOS im Rahmen des septischen Geschehens eine erhebliche Steigerung des koronaren Flusses unbehandelter Tiere durch Bradykinin über die Stimulation der endogenen NO-Freisetzung mit Ausschöpfung der Koronarreserve belegen. Die ausgeprägte kardiale Dysfunktion und hypodyname Kreislaufsituation sind schwerwiegende Manifestationsformen der Sepsis, die letztendlich zu den sehr kurzen Überlebenszeiten im vorliegenden CLP-Sepsis-Modell führen. Die hier beobachtete signifikante Ausdehnung der Überlebenszeit durch Therapie mit Atorvastatin, Pravastatin und Simvastatin lässt sich mit der Aufrechterhaltung der kardialen und hämodynamischen Funktion erklären und ist möglicherweise auf einen Gruppeneffekt der Statine zurückzuführen. Tatsächlich beeinflußten Statine die Herzkreislauffunktion derart günstig, daß noch 20 Stunden nach Induktion der Sepsis keinerlei hämodynamische Veränderungen nachweisbar waren. Bei diesen Tieren konnten wir als Ausdruck der wiederhergestellten Katecholamin-Empfindlichkeit eine signifikante Steigerung des mittleren arteriellen Blutdrucks sowie des Herzminutenvolumens mittels Dobutamin- Applikation feststellen. Wie wir im Langendorff-Modell zeigen konnten, war die kardiale Kontraktilität der behandelten Tiere unbeeinträchtigt. Bei den behandelten Tieren trug der modulierende Einfluß von Simvastatin auf die NO-Freisetzung zumindest teilweise zur Aufrechterhaltung der Koronarreserve bei. Die vorliegende Arbeit belegt die Wirksamkeit von Statinen als mögliche Therapie auch bei Initiation der Therapie nach „klinischer“ Manifestation der Sepsis im Hinblick auf Überlebenszeit und kardiovaskuläre Funktion im murinen CLP-Sepsis-Modell. Entsprechend der komplexen Pathogenese der Sepsis mit multiplen zellulären und humoralen Mechanismen, wirken Statine gleichfalls auf verschiedenen Ebenen durch ihre vielfältigen immunomodulatorischen und antiinflammatorischen Eigenschaften. Erst klinische Oberservationsstudien sowie zunehmende Kenntnisse über die vielfältigen antiinflammatorischen Wirkmechanismen geben Anlaß zur Hoffnung, dass Statine das therapeutische Spektrum bei der Sepsis beim Menschen erweitern werden. Randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte klinische Studien stehen allerdings zu jetzigen Zeitpunkt noch aus.